La neuroinvasion et l'anosmie sont des phénomènes indépendants lors de l'infection par le SRAS

Nature Communications volume 14, Numéro d'article : 4485 (2023) Citer cet article

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L’anosmie a été identifiée comme une caractéristique du COVID-19 au début de la pandémie. Cependant, avec l’émergence de variantes préoccupantes, le profil clinique induit par l’infection par le SRAS-CoV-2 a changé, l’anosmie étant moins fréquente. Ici, nous avons évalué les conditions cliniques, olfactives et neuroinflammatoires des hamsters dorés infectés par la souche originale de Wuhan SARS-CoV-2, son mutant isogénique à délétion ORF7 et trois variantes : Gamma, Delta et Omicron/BA.1. Nous montrons que les animaux infectés développent une maladie clinique dépendante de variantes, notamment l’anosmie, et que l’ORF7 du SRAS-CoV-2 contribue à l’induction d’un dysfonctionnement olfactif. À l’inverse, tous les variants du SRAS-CoV-2 sont neuroinvasifs, quelle que soit la présentation clinique qu’ils induisent. Pris ensemble, cela confirme que la neuroinvasion et l’anosmie sont des phénomènes indépendants en cas d’infection par le SRAS-CoV-2. En utilisant le SARS-CoV-2 exprimant la nanoluciférase nouvellement généré, nous validons la voie olfactive en tant que point d’entrée majeur dans le cerveau in vivo et démontrons in vitro que le SARS-CoV-2 se déplace de manière rétrograde et antérograde le long des axones dans les réseaux neuron-épithéliaux microfluidiques.

La pandémie de COVID-19 reste un problème majeur de santé publique à l’échelle mondiale. Depuis le début de la pandémie en décembre 2019, plus de 760 millions de cas ont été confirmés, tous variants du SARS-CoV-2 confondus1. Le SRAS-CoV-2 original (Wuhan) a donné naissance à différentes variantes préoccupantes (VoC) au cours de la première année de la pandémie (Alpha/B.1.1.7, Beta/B.1.351, Gamma/P.1), qui ont été presque totalement remplacés par le VoC Delta (B1.617.2, AY*) en 2020, par le VoC Omicron et ses lignées (ex. BA.1, BA.2 et BA.5) en 2021-2022 et par les recombinants (XBB*) 1.

Le SRAS-CoV-2 infecte les cellules des voies respiratoires supérieures et inférieures, et le COVID-19 se manifeste par une multitude de symptômes respiratoires et extra-respiratoires, y compris des manifestations neurologiques, allant des maux de tête et étourdissements à l'anosmie, à l'agueusie et même aux accidents vasculaires cérébraux2,3,4. . La neuropathologie du COVID-19 est actuellement considérée comme une conséquence de l’inflammation et de l’hypoxie, plutôt que comme une invasion virale directe dans le SNC5,6. Cependant, avec l’émergence des VoC et l’augmentation du taux de vaccination ou d’infection antérieure, la symptomatologie du COVID-19 a changé. Dans ce contexte, le tableau clinique induit par le VoC Omicron/BA.1 est moins sévère voire parfois asymptomatique, avec un taux plus élevé d'atteinte des voies respiratoires supérieures, épargnant la muqueuse olfactive et par conséquent une incidence plus faible d'anosmie, initialement considérée comme une caractéristique du COVID. -197,8,9,10,11,12,13.

Précédemment, nous avons déterminé que l'infection des neurones sensoriels olfactifs et la perte de cils dans la muqueuse olfactive provoquée par le SRAS-CoV-2 Wuhan chez l'homme et les hamsters syriens étaient associées à la perte de l'olfaction, ainsi qu'à l'inflammation locale et à la neuroinflammation des bulbes olfactifs. , attestant que le hamster doré est un modèle pertinent pour étudier la pathogenèse de l'infection par le SRAS-CoV-214,15,16. D'autres auteurs ont signalé une microgliose persistante dans les bulbes olfactifs de hamsters infectés17, et des différences dans le caractère neuroinvasif et neurovirulence des VoC ont été décrites18. De plus, d’autres auteurs ont tenté de comparer la pathogénicité des VoC chez les hamsters19,20,21, mais les études reliant l’invasion cérébrale du SRAS-CoV-2 aux symptômes neurologiques font défaut. En plus de la variation de pathogénicité due aux mutations du pic des variants, d'autres protéines virales peuvent jouer un rôle dans l'anosmie et l'inflammation locale, notamment ORF7, qui interfère avec l'immunité innée de l'hôte22,23,24, avec les cellules adhésion dans la muqueuse olfactive25 et avec les récepteurs olfactifs26.

Ici, nous montrons que le SARS-CoV-2 Wuhan et les VoCs Gamma, Delta et Omicron/BA.1 sont tous capables d’envahir le cerveau des hamsters syriens et de provoquer une réponse inflammatoire spécifique aux tissus. En utilisant des virus bioluminescents générés par génétique inverse, nous démontrons que le SRAS-CoV-2 infecte les bulbes olfactifs, mais que le profil clinique, y compris les performances olfactives, dépend fortement de la variante. De plus, la suppression de la séquence ORF7ab dans le virus ancestral (Wuhan) réduit l'incidence de la perte olfactive sans affecter le tableau clinique ni le caractère neuroinvasif via les bulbes olfactifs. En conséquence, ce travail valide que le SRAS-CoV-2 peut voyager à l’intérieur des axones et de la voie olfactive comme principale voie d’entrée du SRAS-CoV-2 dans le cerveau et corrobore le potentiel neurotrope des variantes du SRAS-CoV-2. La neuroinvasion et l’anosmie sont donc des phénomènes indépendants en cas d’infection par le SRAS-CoV-2.