Allergène

Biologie des communications volume 6, Numéro d'article : 763 (2023) Citer cet article

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Le rapport actuel décrit une voie mécanistique par étapes des réponses immunitaires régulées par NLRP3/caspase1/IL-18 et opérationnelles dans l'œsophagite à éosinophiles (EoE). Nous montrons que les cellules épithéliales de l'œsophage et l'IL-18 régulée par NLRP3 dérivée des macrophages déclenchent la maladie et que l'IL-5 induite facilite la croissance et la survie des éosinophiles. Nous avons également constaté que les souris IL-18−/− exposées à A. fumigatus ou les souris neutralisées par l'IL-18 sont protégées de l'induction d'EoE. Plus important encore, nous présentons que l’administration intravasculaire de rIL-18 à des souris ΔdblGATA et à des souris CD2-IL-5 montre le développement de caractéristiques EoE telles que les éosinophiles dégranulés et intraépithéliaux, l’hyperplasie basocellulaire, le remodelage et la fibrose. De même, nous montrons qu’une voie d’IL-18 régulée par NLRP3-caspase1 est également opérationnelle dans l’EoE humaine. Enfin, nous présentons la preuve que les inhibiteurs de NLRP3 et de la caspase-1 (MCC950, BHB et VX-765) protègent la pathogenèse de l'EoE induite par A. fumigatus et l'extrait de maïs. En conclusion, la présente étude apporte une nouvelle compréhension en impliquant la voie de l'IL-18 régulée par NLRP3/caspase1 dans la pathogenèse de l'EoE. L'étude a une signification clinique et une nouvelle stratégie thérapeutique, qui épuise uniquement les éosinophiles pathogènes sensibles à l'IL-18, et non les éosinophiles naïfs générés par l'IL-5, essentiels au maintien de l'immunité innée.

L'éosinophilie œsophagienne est couramment observée dans divers problèmes gastro-intestinaux, notamment l'œsophagite à éosinophiles (EoE)1,2, une maladie dont l'incidence augmente dans le monde3,4. Les caractéristiques endoscopiques caractéristiques observées chez les patients EoE comprennent des sillons, des anneaux (œsophage ondulé) et un remodelage tissulaire important5,6,7. L'EoE et le reflux gastro-œsophagien (RGO) sont des troubles œsophagiens étroitement liés qui étaient auparavant différenciés par la réactivité aux inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) (> 15 lignes directrices rapportées sur l'éosinophilie œsophagienne/hpf)8 ; cependant, les dernières lignes directrices de l’Appraisal of Lignes directrices pour la recherche et l’évaluation (AGREE) II omettent ce critère9. Les preuves suggèrent que les réponses inflammatoires provoquées par des allergènes environnementaux ou alimentaires sont essentielles au développement de l’EoE10,11,12. Ces dernières années, des facteurs génétiques ont également été associés à la promotion de la pathogenèse de l’EoE13,14. L'induction de cytokines induites par des allergènes comme l'IL-5, l'IL-13, l'IL-18 et l'IL-33 sont impliquées dans la pathogenèse de l'EoE2,15,16,17 ; cependant, les essais cliniques testant plusieurs neutralisants de cytokines, notamment l'anti-IL-5, l'anti-IL-13 et l'anti-IL-4R, n'ont pas encore fourni de résultats satisfaisants en matière d'amélioration de l'EoE.

L'IL-18 est un facteur inducteur d'IFN-γ et un membre de la famille des cytokines IL-1, qui possède un large éventail de fonctions liées aux maladies inflammatoires et allergiques15. Dans des travaux antérieurs, nous avons établi que l'IL-18 peut générer un sous-ensemble d'éosinophiles pathogènes indépendant de l'IL-5 exprimé par CD274 et transformer les éosinophiles naïfs générés par l'IL-5 en éosinophiles pathogènes CD274 + . L'IL-18 est produite par les cellules présentatrices d'antigène et les cellules épithéliales via l'activation de la voie de l'inflammasome NLRP3 (NOD-like récepteur protéine-3)/caspse-119. L'activation de NLRP3 est également impliquée dans les réponses inflammatoires des maladies allergiques, notamment l'asthme et plusieurs troubles gastro-intestinaux20. Nous avons récemment trouvé des preuves du rôle de l'IL-18 dans la promotion de la pathogenèse de l'asthme à éosinophiles18 et avons observé l'IL-18 induite dans le sang et l'ARNm de l'IL-18R dans les biopsies de patients EoE15. Il a été rapporté que plusieurs inhibiteurs de l'inflammasome NLRP3 empêchent la destruction des tissus dans les maladies allergiques liées à NLRP3 dans des modèles expérimentaux21, et nos données actuelles fournissent la preuve que NLRP3 et la caspase-1 sont des cibles thérapeutiques potentielles pour l'EoE. Inhibiteurs de NLRP3 comme le N-[[(1,2,3,5,6,7-hexahydro-s-indacen-4-yl)amino]carbonyl]-4-(1-hydroxy-1-méthyléthyl)-2-furansulfonamide (MCC950), le β-hydroxybutyrate (BHB) et l'inhibiteur de la caspase1 Belnacasan (VX-765) sont les inhibiteurs les plus sélectifs et les mieux caractérisés actuellement disponibles et ont été évalués dans une grande variété de troubles inflammatoires activés par NLRP3. Dans un modèle murin, MCC950 et BHB se sont révélés prometteurs sur le plan thérapeutique pour traiter l’inflammation et la fibrose22,23. En conséquence, nous avons concentré nos études actuelles sur la compréhension du mécanisme par étapes sous-jacent à l’induction de la pathogenèse de l’EoE médiée par l’IL-18 régulée par NLRP3-caspase1. Dans cette étude, nous montrons que les souris confrontées à un aéroallergène (Aspergillus) ou à un allergène alimentaire (maïs) développent une induction et une activation de NLRP3 et de la caspase-1 dans les macrophages œsophagiens accumulés et les cellules épithéliales. Ces cellules sont la source d'IL-18 régulée par NLRP3 et par la caspase1, qui induisent une inflammation éosinophile œsophagienne et la pathogenèse de l'EoE. Nous avons également observé une induction similaire de l'IL-18 régulée par NLRP3/caspase1 qui induit une inflammation éosinophile chez la souris et une voie mécanistique similaire est opérationnelle dans l'EoE humaine. Nous présentons la preuve que le traitement avec les inhibiteurs de NLRP3 et de la caspase1 et la neutralisation de l'IL-18 protègent contre la pathogenèse de l'EoE induite par les allergènes dans un modèle murin d'EoE, ce qui fournit la preuve d'une stratégie de traitement alternative à l'immunothérapie par neutralisation des cytokines Th2 pour l'EoE2,16,24. Il convient de noter que le traitement anti-IL-5 (mépolizumab ou Dupixent) réduit les éosinophiles sanguins mais n’améliore ni ne prévient de manière satisfaisante l’EoE25,26. Plus récemment, la FDA a approuvé Dupixent (anti-IL-4Rα) à raison de 300 mg par semaine comme traitement de l'EoE humaine dans le cadre d'un essai limité de phase 3, randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo. Les données initiales montrent que 300 mg de Dupixent par semaine sont légèrement efficaces et sûrs pour les patients âgés de 12 ans et plus, mais n'ont montré qu'une réduction de 69 et 64 % des symptômes d'EoE par rapport à la valeur initiale, contre 32 et 41 % pour le placebo. Le point final est une amélioration de seulement 30 % avec Dupixent par rapport au placebo27 et on ne sait toujours pas quels autres symptômes se sont améliorés chez les patients EoE grâce au traitement par Dupixent. L'IL-5 sert de facteur de croissance et de survie pour les éosinophiles et régule l'IL-13 qui se lie à l'IL-4Rα. Les données présentées indiquent que la voie IL-18 régulée par NLRP3/caspase1 induite par les allergènes déclenche la maladie, et non les cytokines Th2 IL-5 ou IL-13 ou l'éotaxine-3. En outre, ces résultats confirment des rapports antérieurs selon lesquels les souris déficientes en double gène CD4, CD8, STAT6, IL-13, éotaxine et IL-13/IL-4 ne sont pas protégées contre l'EoE28 induite par un allergène. Ces rapports indiquent que les cellules épithéliales dérivées de l'IL-18 sont suffisantes pour générer, transformer et accumuler des éosinophiles pathogènes dans la muqueuse épithéliale de l'œsophage. Par conséquent, sur la base de ces nouvelles découvertes, nous proposons plusieurs approches pour améliorer la pathogenèse de l'EoE humaine en proposant de mener un essai clinique sur la neutralisation de l'IL-18, ainsi que d'inhiber NLRP3, caspase1, à l'aide de leur antagoniste respectif. Plus important encore, l’essai proposé épuisera uniquement les éosinophiles pathogènes CD274+ générés ou transformés par l’IL-18.